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Cell Death Dis:线粒体蛋白Opa1参与了吉非替尼耐药性

作者:生物谷 时间:2023-05-06 点击数:



肺癌是世界上最致命的癌症之一。超过85%的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌(NSCLC),在组织学上可分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。

肺癌是世界上最致命的癌症之一。超过85%的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌(NSCLC),在组织学上可分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。除了早期非小细胞肺癌的手术切除外,化疗一直是晚期肿瘤的唯一可用工具,直到发现了作用于分子定义的非小细胞癌的靶向药物。然而,肺腺癌细胞对治疗产生耐药性,导致复发,缺乏治疗选择。

通常,耐药性发生在具有干细胞样特性的肿瘤细胞亚群中。这些癌症干细胞样细胞(CSCs)是导致复发和耐药性的最终原因。这些csc的一小部分在数年后也表现出再生的能力,导致复发。因此,根除肿瘤需要针对csc的靶向治疗。



图片来源:https://doi.org/10.1038/s41419-023-05768-2                   

近日,来自帕多瓦大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line”的文章,该研究表明线粒体蛋白Opa1参与吉非替尼耐药性,并且可以被靶向以克服它。

酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)作为表皮生长因子受体(EGFR)突变患者的一线治疗效果良好。然而,肺腺癌细胞对治疗产生耐药性,导致复发。这种对EGFR-TKIs获得性耐药的分子机制有几个,它们包括使癌症对TKI不敏感的新靶标突变的出现,以及涉及包括HER2、HGF/c-MET、VEGF IGF1、EMT、STAT3、PTEN、RAS和BRAF在内的通路的脱靶机制。耐药性限制了化疗和靶向癌症治疗的疗效,需要确定药物靶点来克服耐药性。

研究显示,线粒体形成蛋白Opa1参与了对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼在肺腺癌细胞系中的耐药性。呼吸剖面图显示,该吉非替尼耐药肺癌症细胞系的氧化代谢增加。因此,抗性细胞依赖于线粒体ATP的产生,其线粒体被拉长,嵴变窄。

在耐药细胞中,Opa1水平升高,其遗传或药理学抑制使线粒体形态变化逆转,并使其对吉非替尼诱导的细胞色素c释放和细胞凋亡敏感。在体内,吉非替尼与特异性Opa1抑制剂MYLS22联合使用时,吉非替尼耐药的肺原位肿瘤的大小减小。吉非替尼-MYLS22联合治疗增加了肿瘤细胞凋亡并减少了其增殖。



高OPA1和DRP1 mRNA水平的肺腺癌患者接受化疗后预后较差。

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41419-023-05768-2      

综上所述, OPA1高表达患者的生存概率较低,这增加了OPA1可以在临床上用于对患者进行分层的可能性,更重要的是,它可以专门针对目前治疗选择很少的患者子集。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Masafumi Noguch et al. Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line. Cell Death Dis. 2023 Apr 5;14(4):241. doi: 10.1038/s41419-023-05768-2.



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