2021年3月8日讯/生物谷BIOON/---许多智力障碍（intellectual disability disorder）都是由于拷贝数变异引起的，到目前为止，还没有测试针对这类疾病的治疗方案。MECP2重复综合征（MECP2 duplication syndrome, MDS）是一种以严重智力障碍、运动功能障碍和癫痫发作为特征的遗传性疾病。MDS是男性最常见的基因组重排之一，是甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）基因位点重复的结果。

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来自美国贝勒医学院的研究人员此前曾发现反义寡核苷酸（ASO）疗法可以降低MDS小鼠模型中的MeCP2蛋白水平，并逆转它的疾病特征。然而，这种MDS小鼠模型携带一个转基因人类等位基因和一个小鼠等位基因，而这个小鼠等位基因免受人类特异性MECP2-ASO靶向。 由于MeCP2是一种剂量敏感的蛋白，对这种MECP2-ASO必须进行滴定，使得MeCP2的水平不会减少太多而导致雷特综合征（Rett syndrome）。

针对这一点，这些研究人员在一项新的研究中培育了一种“MECP2人源化”的MDS小鼠模型，该模型携带两个人类MECP2等位基因，而没有小鼠内源性等位基因。相关研究结果发表在2021年3月3日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Antisense oligonucleotide therapy in a humanized mouse model of MECP2 duplication syndrome”。

脑室内注射MECP2-ASO能有效下调这些小鼠整个大脑中的MeCP2表达。此外，MECP2-ASO以剂量依赖性的方式减轻了一些行为缺陷和分子异常，并恢复了选定的受到MeCP2调控的基因的表达，而没有任何毒副作用。因此，MECP2-ASO的中枢神经系统给药在这种新的小鼠模型中具有良好的耐受性和益处，并可能为治疗MDS提供了一种可转化的方法。