APOE4（载脂蛋白E4）是阿尔兹海默病（AD）发生的主要易感基因，其会导致血管功能障碍、淀粉样β病变、神经变性和痴呆症发生等，然而目前研究人员并不清楚不同的病理学变化如何导致晚期阿尔兹海默病的发生。与淀粉样斑块一样，APOE4遗传突变体长期以来都被认为与阿尔兹海默病发生相关，但其在疾病进展过程中扮演的关键角色，研究人员却不得而知；近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer's mice via cyclophilin A independently of amyloid-β”的研究报告中，来自南加州大学等机构的科学家们通过研究揭示了APOE4基因如何开启一系列导致阿尔兹海默病发生的病理学变化，同时本文研究还提出了一种新型的疗法靶点，其或能帮助改善携带该基因的早期和晚期疾病患者的治疗。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s43587-021-00073-z

研究人员发现，APOE4与一种特殊的炎性蛋白的激活有关，而该炎性蛋白则会引发保护大脑的血脑屏障的破裂。APOE4能诱发人类血脑屏障的渗漏，从而使得毒性物质从血液进入大脑，损伤脑细胞并破坏大脑的认知功能；无论大脑是否会表现出β淀粉样蛋白的迹象，这一过程都会诱发患者出现记忆问题，β淀粉样蛋白是一种被认为是阿尔兹海默病疾病标志的粘性斑块。本文研究结果或有望帮助开发新型潜在疗法来减缓或预防携带APOE4基因的阿尔兹海默病患者的大脑认知功能下降，而这与β淀粉样蛋白的病理学表现无关。

医学博士Berislav Zlokovic说道，我们重点关注了血管中的治疗靶点，其或能为开发新型疗法带来希望，当前对小鼠模型的研究结果或许有望帮助治疗晚期β淀粉样蛋白病理学表现存在时的晚期阶段疾病。APOE4能通过损害周细胞来加速血脑屏障的破碎，周细胞是一种能加强并保护大脑毛细血管（构成了血脑屏障层的细胞层），这种破碎还与携带APOE4基因的阿尔兹海默病患者大脑血管中高水平的亲环蛋白A（cyclophilin A)有关，亲环蛋白A是一种促炎性蛋白。

这项研究中，研究人员重点对携带APOE4（阿尔兹海默病高风险）和APOE3（阿尔兹海默病平均风险）基因的小鼠机体中的亲环蛋白A进行了研究，亲环蛋白A位于周细胞中，其能控制血管维持血脑屏障完整性的强度。在携带APOE4的小鼠机体中，研究者发现，亲环蛋白A能促进降解血脑屏障中血管的名为基质金属蛋白酶9（MMP9）的酶类变得活跃，而这种现象并不会在携带APOE3基因的小鼠中出现。

在老年APOE4和APOE4;5xFAD小鼠机体中血脑屏障的破碎。

图片来源：Montagne, A., et al. Nat Aging 1, 506–520 (2021). doi：10.1038/s43587-021-00073-z

随后研究人员利用一种能抑制亲环蛋白A的抑制剂来处理APOE4小鼠，该抑制剂不仅能改善小鼠血脑屏障的完整性，还能预防未来神经元缺失和行为缺陷的发生；研究人员观察到，利用该抑制剂治疗的APOE4小鼠在日常活动中并不会表现出行为缺陷，这就表明，靶向作用该通路的疗法或许能潜在减缓携带APOE4基因的阿尔兹海默病患者机体中血管和神经变性障碍的进展。研究者Zlokovic说道，截止到目前为止，处于晚期疾病状态的患者似乎并没有有效的疗法可以治疗，但本文研究结果或许能给这些患者带来帮助，研究人员后期会进一步研究专注于血脑屏障修复和血管强度改善的干预措施，而这并不依赖于淀粉样蛋白的病理学表现，这对于减缓或阻断患者机体的神经变性以及认知功能下降或将具有非常重要的意义。目前用于抑制亲环蛋白A的抑制剂Debio-025正在人类中用来治疗丙肝，这就表明，其或能作为一种潜在的疗法来用于治疗携带APOE4的患者（在早期和晚期疾病阶段会表现出亲环蛋白A- MMP9的通路活性）机体的认知功能损伤。

综上，本文研究结果表明，APOE4或能通过不依赖于β淀粉样蛋白的周细胞中亲环蛋白A通路来加速晚期阶段阿尔兹海默病小鼠机体血脑屏障的破碎以及神经变性的进展；这对于后期阐明阿尔兹海默病患者血管和神经变性障碍的发病机制并开发相应疗法具有重要意义。