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《自然》子刊:咖啡和茶保护心血管的原因找到了

作者:生物谷 时间:2022-02-28 点击数:



在饮品圈,长期盘踞着两大巨头,也就是咖啡和茶,都拥有非常强大的粉丝团体。抛去个人对口感的喜好、提神醒脑的功效外,这两种饮品对健康的益处也得到不少科学依据的支持。

就拿咖啡和茶中都含有的成分——咖啡因来说吧,大量研究表明,如果保证平均每天摄入400-600 mg咖啡因,就能显着降低死于心血管疾病的风险。

但要说咖啡因保护心血管的具体分子机制,仍存在很多未解谜团,因此也有很多人对其中的因果关系表示质疑。

前不久,一篇发表在《自然·通讯》期刊上的文章表示,咖啡因确实在降血脂这件事上有大作为。

PCSK9是一种能够降低肝脏处理血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能力的蛋白质。而来自加拿大麦克马斯特大学的Richard C. Austin和他的同事们发现,咖啡因及其衍生物正是通过抑制PCSK9的表达,来有效降低血液中LDL-C水平的[3]。

LDL-C,人送称号“坏胆固醇”。血液循环中过高水平的LDL-C会堆积在动脉壁上,引发动脉粥样硬化等心血管疾病。

肝细胞等细胞的膜表面存在有LDL受体(LDLR),是体内平衡LDL-C浓度的主要负责者。LDLR能够与血液循环中的LDL-C结合并吞噬入细胞,将其交给溶酶体降解,自己则再回到细胞膜表面。周而复始,从而降低血液循环中LDL-C浓度[4]。

本该如此,可是LDL-C有个犯罪同伙,也就是PCSK9蛋白。

PCSK9由肝细胞分泌,与细胞膜上的LDLR发生特异性结合。随后PCSK9-LDLR复合物运往溶酶体,导致LDLR被降解,阻断LDLR的再循环,从而降低肝脏等代谢组织处理过量LDL-C的能力[4]。

对于一个成年人来说,血液中PCSK9浓度每增加100 ng/ml就会使得LDL-C浓度增加0.20-0.25 mmol/l[4]。

于是,PCSK9抑制剂药物应运而生,成为近些年来的降脂新药。目前已获批的药物有依洛尤单抗(Evolocumab)和阿利西尤单抗(Alirocumab),通过抑制PCSK9与LDLR结合,能够使血液中的LDL-C水平大大降低60-70%[5]。不过,要想在保证降脂疗效的基础上进一步降低治疗成本,还需深入了解肝细胞表达和分泌PCSK9的分子机制。

鉴于咖啡因在降低心血管疾病风险中的不俗表现,以及较低的生产成本,Austin和他的同事们此次决定拿咖啡因和PCSK9来个硬碰硬。

在对肝细胞(HuH7、HepG2、小鼠原代肝细胞、人原代肝细胞)进行体外培养时发现,102-108 mM的咖啡因不仅能使细胞内PCSK9的mRNA水平明显降低,还会引起PCSK9的分泌量显着减少。也就是说,咖啡因能够抑制PCSK9的表达和分泌。

随后,他们在给小鼠(C57BL/6J)腹腔注射(50 mg/kg)或是口服(20 mg/kg)咖啡因时,也观察到咖啡因对PCSK9的强力压制,小鼠血液中PCSK9水平显着降低。

而且,在摆脱了PCSK9这个冤大头后,LDLR成功复工。通过对PCSK9的调控作用,咖啡因能够明显提高小鼠肝细胞表面的LDLR水平,并降低血液中LDL-C浓度。

不仅如此,Austin和他的同事们还找来17名健康的参与者亲身实践,将他们随机分为对照组(n=5)和受试组(n=12)。对照组完全禁食,受试组除了要口服400 mg咖啡因之外也保持禁食。

结果显示,受试组在口服咖啡因后的第2小时和第4小时,血液中PCSK9水平分别降低了25%和21%。而对照组的血液中PCSK9水平在这期间无明显差异。

从机制上来看,研究者们发现,咖啡因能促使肝细胞内质网的Ca2+水平提高。而内质网Ca2+水平增加会抑制SREBP2的活化,这是胞内一种能够调控Pcsk9基因表达的蛋白[6]。

经肝细胞体外实验、小鼠体内实验的结果证实,咖啡因能够阻断SREBP2的活化,导致PCSK9表达下调、分泌量减少,肝细胞表面大量LDLR恢复再循环,进而促进小鼠血液中LDL-C的清除。

值得注意的是,Austin和他的同事们已经研发出两种咖啡因衍生物MLRA-1812 和 MLRA-1820。

与咖啡因本尊相比,这两种咖啡因衍生物的效果更胜一筹,能够更有效地降低 PCSK9表达水平和分泌量、促进肝细胞(HepG2)吸收并清除LDL-C。仅需100 nM的咖啡衍生物,就能达到100 μM咖啡因的使用效果,且在肝细胞体外培养时没有出现明显的毒副作用。(生物谷Bioon.com)


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