中科院上海营养与健康研究所秦骏、安徽医科大学梁朝朝、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心袁怀瑞、上海交通大学医学院附属仁济医院董樑等人在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：KMT2C deficiency drives transdifferentiation of double-negative prostate cancer and confer resistance to AR-targeted therapy 的研究论文。

该研究表明，KMT2C 的缺失促使双阴性前列腺癌（DNPC）的转分化并赋予其对雄激素受体（AR）靶向治疗的耐药性。

在这项最新研究中，研究团队发现，携带 KMT2C 基因突变或缺失的肿瘤在接受雄激素剥夺治疗（ADT）后，极易转变为双阴性前列腺癌（DNPC）。

该研究进一步确定，DNPC 主要源于管腔细胞的转分化，而非基底细胞的转化。抗雄激素治疗促使 KMT2C 与部分受 AR 调控基因的增强子结合，从而维持腺癌细胞谱系。KMT2C 通过增强子-启动子通讯在雄激素受体抑制后维持 ASPP2 的表达，而其失活会降低 ASPP2 水平，从而引发 ΔNp63 依赖性转分化。这种 DNPC 转化通过 ΔNp63 介导的 SREBP1c 转录激活维持脂肪酸（FA）合成，通过 HRAS 棕榈酰化修饰和 MAPK 信号激活为 DNPC 生长提供能量。

该研究的核心发现：

KMT2C 基因突变出现在人类双阴性前列腺癌（DNPC），并与不良预后相关；

Kmt2c 失活驱动 ΔNp63 依赖的向 DNPC 的转变；

DNPC 起源于管腔上皮细胞的转分化，而非基底细胞的转化；

抑制脂肪酸合成以阻断 HRAS 棕榈酰化修饰，可限制 DNPC 生长。

这些发现突显了 KMT2C 是抑制双阴性前列腺癌（DNPC）发展的表观遗传检查点，并表明了靶向脂肪酸合成，具有潜在治疗价值。